新藥研發(fā)錯(cuò)綜復(fù)雜，可謂是橫看成嶺側(cè)成峰，沒有人能深刻了解這個(gè)過程涉及的所有步驟。新藥的開發(fā)大概可分為發(fā)現(xiàn)、臨床前開發(fā)和臨床開發(fā)三個(gè)部分。本文將簡單介紹新藥的發(fā)現(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)yw分子的過程。
新藥的發(fā)現(xiàn)需要幾個(gè)基本的條件。{dy}，想找到任何東西，這個(gè)東西首先得存在，如果這個(gè)東西根本不存在，再先進(jìn)的技術(shù)也不可能找到它。準(zhǔn)確估計(jì)一個(gè)yw存在的可能性是衡量一個(gè)團(tuán)隊(duì)研發(fā)水準(zhǔn)的主要指標(biāo)之一。其次，如同破案一樣，一個(gè)有用的線索十分重要。線索化合物質(zhì)量越高，{zh1}發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)會(huì)越大。神農(nóng)嘗百草式的yw發(fā)現(xiàn)既不符合現(xiàn)代社會(huì)的倫理規(guī)范，也消耗太多的人力物力?，F(xiàn)在的yw發(fā)現(xiàn)是通過對先導(dǎo)物進(jìn)行極其復(fù)雜的優(yōu)化改造實(shí)現(xiàn)的。{zh1}，和完成任何復(fù)雜任務(wù)一樣，團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行力也十分重要。做同樣的項(xiàng)目，用同樣的優(yōu)化指標(biāo)，執(zhí)行力強(qiáng)的團(tuán)隊(duì)可以更快的以更低的成本發(fā)現(xiàn)yw，從而享有scyw的市場優(yōu)勢。
1 靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證
估計(jì)一個(gè)yw是否存在，嚴(yán)格講屬于哲學(xué)范疇，似乎沒有什么實(shí)際意義。如果找到了一個(gè)yw，當(dāng)然證明了它存在，但此時(shí)這個(gè)信息已無意義。如果沒找到，也無法證明它的不存在，因?yàn)槔碚撋峡赡艽嬖诘男》肿踊衔锟蛇_(dá)1060個(gè)之多，不可能一一測試(據(jù)估計(jì)如果只合成一個(gè)分子的上述所有化合物就會(huì)用盡太陽系的所有原子)。但實(shí)際工作中科學(xué)家們用更實(shí)用的辦法估計(jì)一個(gè)yw有多大可能存在。通常這個(gè)過程涉及兩個(gè)方面：一是要估計(jì)調(diào)控一個(gè)生物信號(hào)傳導(dǎo)途徑或一個(gè)蛋白活性是否會(huì)停止或逆轉(zhuǎn)所關(guān)心的疾病，學(xué)術(shù)上這個(gè)任務(wù)叫做靶點(diǎn)驗(yàn)證;另一方面需要估計(jì)在目前的技術(shù)水平和可利用資源限制下能否找到y(tǒng)w水平的化合物，術(shù)語是成藥性評價(jià)。
發(fā)現(xiàn)能減慢或逆轉(zhuǎn)人類疾病的生物途徑和蛋白非常困難，業(yè)界很多人認(rèn)為這是新藥發(fā)現(xiàn)的核心瓶頸。這和jc偵破一起謀殺案有些類似。案發(fā)現(xiàn)場有很多人，兇手是可能在里面，但也有很多人是趕來的救護(hù)人員，大部分則是和案件毫無關(guān)系的旁觀者。除了象武松那樣每次都在墻上留下“sr者武松也”字樣的綠林好漢，多數(shù)情況判斷哪個(gè)是真正的兇手并不容易。疾病也類似，病人的很多蛋白表達(dá)水平可能和健康人不一樣，但區(qū)分哪個(gè)是導(dǎo)致疾病的蛋白，哪些是通過體內(nèi)反饋機(jī)制適應(yīng)、抗衡疾病的蛋白，哪些是旁觀者，和破案一樣非常困難。尤其是制藥工業(yè)最關(guān)注的大眾慢性病，在分子水平基本都是很多疾病的組合，導(dǎo)致疾病狀態(tài)的蛋白可能因人群而異，有時(shí)可能需要多個(gè)蛋白的非正常表達(dá)才能造成疾病的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)這類疾病的病因就更加復(fù)雜。還有一些疾病如阿爾茨海默或精神分裂癥，病變可能在出現(xiàn)癥狀之前很長時(shí)間就已經(jīng)發(fā)生，這相當(dāng)于兇犯逃離現(xiàn)場后才發(fā)現(xiàn)受害者，這種情況下找到罪魁禍?zhǔn)拙透永щy。但是現(xiàn)在科學(xué)家可以通過多方面數(shù)據(jù)來估計(jì)一個(gè)蛋白在疾病中的作用，雖然成功率還很不理想。自人類基因組pj后，學(xué)術(shù)界考察了很多基因及其表達(dá)的蛋白和疾病的關(guān)聯(lián)，但極少有成功的。據(jù)專家估計(jì)，目前為止真正能通過yw改變其功能而改善人類疾病的蛋白數(shù)量只有300~400個(gè)。
中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫 http://.
