藥品中的殘留溶劑是指在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中使用的，但在工藝過程中未能wq去除的有機揮發(fā)性化合物。在原料藥合成工藝中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定yw的性質(zhì)，如晶型、純度、溶解速率等。因此有機溶劑在yw合成反應(yīng)中是必不可少和非常關(guān)鍵的物質(zhì)。當(dāng)藥品所含的殘留溶劑水平高于安全值時，就會對人體或環(huán)境產(chǎn)生危害，因此對殘留溶劑的控制已越來越受到人們的關(guān)注。

早期用來測定藥品中殘留溶劑的方法是干燥失重測定法。也就是通過加熱過程中，樣品的質(zhì)量減失來測定殘留溶劑的含量。這種方法的大缺點就是非專屬性。只能對其總量分析而無法對定性鑒別，而且水分也會干擾殘留溶劑的測定。

分光光度法也通常利用特定溶劑和特定化學(xué)試劑的反應(yīng)測定藥品中的殘留溶劑，雖然專屬性尚可，但靈敏度較低。

目前，殘留溶劑方法被氣相色譜法所取代。氣相色譜法不但具有良好的分離能力和高靈敏度，特別是和藥品中殘留溶劑的復(fù)雜樣品的分析。推薦使用毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣系統(tǒng)，當(dāng)然也可以使用普通填充柱，溶液直接進(jìn)樣方法。

對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如離子色譜法等。

測定殘留溶劑應(yīng)從以下幾個方面考慮:確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進(jìn)樣方法和滿足檢測靈敏度要求的檢測器，下面分別進(jìn)行介紹:

1、確定被測的有機溶劑

根據(jù)制備工藝確定被測有機溶劑的范圍。通常應(yīng)對制備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結(jié)晶用溶劑，以及根據(jù)工藝特點要求的其它溶劑進(jìn)行殘留量的研究。建議對合成{zh1}三步使用的三類溶劑也進(jìn)行研究，這樣能更好地對未知峰進(jìn)行歸屬;對制劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應(yīng)引起注意。

殘留溶劑的限度要求同ICH的規(guī)定。

2、選擇合適的色譜柱

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細(xì)管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。

測定含氮的堿性有機溶劑時，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑，如果采用胺分析專用柱進(jìn)行分析，則效果更好。

3、供試品和對照品的制備

頂空進(jìn)樣方法通常以水為溶劑，對于非水溶性的yw，可采用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進(jìn)樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。

制備供試品的溶劑的選擇應(yīng)兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度，且所用溶劑應(yīng)不干擾被測有機溶劑的測定。水樣選溶劑，特別是頂空進(jìn)樣系統(tǒng)。因為水中不含有機溶劑，故干擾較少，且在FID檢測器上，以水為溶劑時，各殘留溶劑的靈敏度高。當(dāng)yw不溶于水時，可加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A以增加yw的溶解度，好選用不揮發(fā)的酸或堿。以DMSO等為溶劑時，可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度，或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的堿性溶劑時，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免被測物與酸反應(yīng)后不易汽化。

對照品的制備方法應(yīng)與供試品的制備方法相同。在申報資料中發(fā)現(xiàn)對照品(溶液)為直接進(jìn)樣，供試品則為固體直接頂空進(jìn)樣，供試品和對照品不但制備方法不同，而且進(jìn)樣方法和進(jìn)樣量也不同，無法進(jìn)行比較。提請申報單位注意。

4、供試品溶液和對照品溶液濃度的確定

配制供試品溶液的濃度應(yīng)滿足定量測定的需要，一般供試品取樣量在0.1~1g之間。限度檢查時對照品溶液的濃度可按規(guī)定的限度配制，定量測定時按實際殘留量配制，濃度相差好以不超過2倍為宜。

5、檢測器的選擇

一般選用FID檢測器，對含鹵素的有機溶劑如氯仿等，采用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。

通?？筛鶕?jù)yw溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當(dāng)需要檢查的有機溶劑數(shù)量不多，且極性差異較小時，可選擇毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣-等溫法。當(dāng)需要檢查的有機溶劑數(shù)量較多，且極性、沸點差異較大時，可選擇毛細(xì)管色譜柱-頂空進(jìn)樣-程序升溫法;也可選擇填充柱或適宜極性的毛細(xì)管柱直接進(jìn)樣法。

常見的氣相色譜法有:

直接進(jìn)樣法測定:采用填充柱，亦可采用適宜極性的毛細(xì)管色譜柱。

毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣等溫法:本法適用于被檢查的有機溶劑數(shù)量不多，并且極性差異較小的情況。

毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣程序升溫法:本法適用于被檢查的有機溶劑數(shù)量較多，并且極性差異較大的情況。

基本可以分成三類:直接進(jìn)樣氣相色譜法，頂空氣相色譜法和固相微萃取氣相色譜法。

其中靜態(tài)頂空氣相色譜法為最常用的殘留溶劑測定方法。

藥品的殘留溶劑基本可分為四類:

一類溶劑應(yīng)避免使用。

該類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻(xiàn)或其他相關(guān)資料確定合成路線，涉及到一類溶劑的使用時，建議重新設(shè)計不使用一類溶劑的合成路線，或者進(jìn)行替代研究。

如果工藝中不可避免的使用了一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測。

第二類溶劑應(yīng)限制使用

該類溶劑是指有非遺傳毒性致癌(動物實驗)、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性(如神經(jīng)毒性或致畸性)、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對病人潛在的不良影響。

第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用

該類溶劑屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。

第四類溶劑是尚無足夠毒性資料的溶劑

這類溶劑在yw的生產(chǎn)過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。建議yw研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點，必要時進(jìn)行殘留量研究。

隨著對這類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果對其進(jìn)行進(jìn)一步的歸類。

一類有機溶劑

是指已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)zl價值較大的藥品時不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，如:

苯(2ppm)、slht(4ppm)、1，2-二氯乙烷(5ppm)、1，1-二氯乙烷(8ppm)、1，1，1-slyw(1500ppm)。

二類有機溶劑

是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計算的每日允許接觸量如下:

2-甲氧基乙醇(50ppm)、氯仿(60ppm)、1，1，2-三氯乙烯(80ppm)、1，2-二甲氧基乙烷(100ppm)、1，2，3，4-四氫化萘(100ppm)、2-乙氧基乙醇(160ppm)、環(huán)丁砜(160ppm)、嘧啶(200ppm)、甲酰胺(220ppm)、正己烷(290ppm)、氯苯(360ppm)、二氧雜環(huán)己烷(380ppm)、乙腈(410ppm)、二氯甲烷(600ppm)、乙烯基乙二醇(620ppm)、N，N-二甲基甲酰胺(880ppm)、甲苯(890ppm)、N，N-二甲基乙酰胺(1090ppm)、甲基環(huán)己烷(1180ppm)、1，2-二氯乙烯(1870ppm)、二甲苯(2170ppm)、甲醇(3000ppm)、環(huán)己烷(3880ppm)、N-甲基吡咯烷酮(4840ppm)、。

三類有機溶劑

是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。這類溶劑包括:

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基異丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯。

除上述這三類溶劑外，在yw、輔料和藥品生產(chǎn)過程中還常用其他溶劑，如1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。這些溶劑尚無基于每日允許劑量的毒理學(xué)資料，如需在生產(chǎn)中使用這些溶劑，必須證明其合理性。