易瑞沙（吉非替尼）說明書

　　【藥品名稱】：易瑞沙　　通用名：吉非替尼片 　　英文名：Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839
　　【性狀】　　褐色，橢圓形，雙凸面，薄膜衣片；一面印有“Gefitinib 250”，另一面光滑。每片含吉非替尼 250mg。

藥理毒理
　　yw動力學(xué)特性
　　吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，并提高化療、放療及jszl的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應(yīng)并可改善疾病相關(guān)的癥狀。
　　yw代謝動力學(xué)特性
　　靜脈給藥后，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均qc半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給藥1
　　次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10天的給藥后達到穩(wěn)態(tài)。24小時間隔用藥，循環(huán)血漿yw濃度一般維持在2-3倍之間。
　　吸收
　　口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時。癌癥患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志愿者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節(jié))。
　　分布
　　在吉非替尼穩(wěn)態(tài)時的平均分布容積為1400L，表明組織分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結(jié)合。
　　代謝
　　體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，并且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑制作用（體外）。
　　吉非替尼的代謝中三個生物轉(zhuǎn)化的位點已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。
　　在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl 吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。
　　qc
　　吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式qc。

特殊人群

　　根據(jù)人群用藥資料，沒有發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷qc率之間有相關(guān)性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉(zhuǎn)移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg 后，達到穩(wěn)態(tài)時間、總的血漿qc率和穩(wěn)態(tài)yw暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結(jié)果相似。從4例由于肝臟轉(zhuǎn)移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的數(shù)據(jù)提示穩(wěn)態(tài)yw暴露水平亦與肝功能正?；颊呦嗨?。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。
　　與cf者有關(guān)的臨床前安全資料
　　吉非替尼未顯示基因毒性傾向。
　　與吉非替尼的藥理學(xué)活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發(fā)生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎發(fā)育無影響,但對于兔子，20mg/kg /天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘導(dǎo)出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給于20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節(jié))。
　　在鼠分娩后連續(xù)14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高于血液中的濃度（見妊娠和哺乳節(jié)）。
　　非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復(fù)極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。
　　吉非替尼的致癌研究尚未進行。
　　【適應(yīng)癥】
　　吉非替尼適用于zl既往接受過化學(xué)zl或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。
　　【用法與用量】
　　推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。
　　不推薦用于兒童或青少年，對于這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。
　　不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調(diào)整。（參見“yw代謝動力學(xué)特性”部分）

不良反應(yīng)

　　最常見的yw不良反應(yīng)( ADRs )為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和cc，發(fā)生率20%以上，一般見于服藥后一個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴重的ADRs(CTC標準3或4級)。因ADRs停止zl的患者僅有1%。
　　可出現(xiàn)的ADRs總結(jié)如下:
　　常見
　　(>1-≤10%)
　　消化系統(tǒng):
　　代謝和營養(yǎng):
　　皮膚及附器:
　　全身:
　　眼科:
　　嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級)。
　　厭食，輕或中度(CTCl或2級)。
　　口腔粘膜炎，多數(shù)輕微(CTC1級)。
　　繼發(fā)于腹瀉、惡心、嘔吐或厭食引起的脫水。
　　肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTCl或2級)。
　　指甲毒性。
　　脫發(fā)
　　乏力，多為輕度 (CTC1級)
　　結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級)。
　　非常常見
　?。?gt;10%）
　　消化系統(tǒng)：
　　皮膚及附件：
　　腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴重腹瀉伴脫水者(CTC3級)。惡心，主要為輕度(CTC1級)。
　　皮膚反應(yīng)，主要為輕或中度(CTCl或2級)多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮
　　膚干燥發(fā)癢。
　　不常見
　　(>0.1-≤1%）
　　血液和淋巴:
　　眼科:
　　呼吸：
　　在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國際正常值（INR）升高及/或出血事件
　　角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。
　　間質(zhì)性肺病，常較嚴重（CTC3-4）級，已有致死性病歷的報道。
　　罕見
　　(>0.01- 0.1%)
　　消化系統(tǒng):
　　胰腺炎.
　　極罕見
　　(<0.01%)
　　皮膚及附件：
　　過敏反應(yīng)，包括血管性水腫和風(fēng)疹.
　　毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報道
　　* 在全球范圍的臨床研究和上市后應(yīng)用（僅在日本）中，接受吉非替尼zl的約66000例患者中，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。（間質(zhì)性肺炎一般會在服藥后一兩月左右表現(xiàn)出來，如果服藥期間出現(xiàn)咳嗽胸悶癥狀突然加重的情況，請立即停藥并聯(lián)系我們或者您的主治醫(yī)生。間質(zhì)性肺炎在我國的發(fā)生率是很低的，一般無需過度擔心，但不排除這種可能。）
　　【禁忌】
　　已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴重超敏反應(yīng)者。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】
　　目前尚無用于妊娠或哺乳期女性的資料。在動物實驗中已觀察到生殖毒性。動物實驗也在兔的乳汁中檢測到吉非替尼及其部分代謝物(見與cf者有
　　關(guān)的臨床前安全性資料節(jié))。
　　在接受zl期間，要勸告育齡女性避免妊娠，并建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
　　【yw相互作用】
　　體外試驗證實吉非替尼通過CYP3A4代謝。
　　在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時給藥,吉非替尼的平均AUC降低83%(見節(jié))
　　對人肝微粒體進行的體外試驗證實，吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的yw發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。
　　以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義地yw相互作用地yw或yw類別 ：影響吉非替尼的yw ：已證明的相互作用 - 抑制CYP3A4的yw ：在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP 3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于yw不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進行與其他CYP 3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類yw如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝?！?br /> 　　升高胃pH值的yw
　　在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的yw合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
　　利福平 ：在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強CYP 3A4誘導(dǎo)劑)同時給藥吉非替尼的平均AUC比單服時降低83％。
　　理論上可能有相互作用的yw - 其他CYP 3A4誘導(dǎo)劑 ：誘導(dǎo)CYP 3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP 3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草)合用可降低療效。
　　吉非替尼對其他yw的作用 ：已證明的相互作用 - 通過CYP 2D6代謝的yw ：在一項臨床試驗中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％。吉非替尼與其他由CYP 2D6代謝的yw同服，可能會升高后者的血藥濃度。
　　理論上可能有相互作用的yw - 華法林 ：雖然迄今尚未進行正規(guī)的yw相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時間或INR的改變。
　　【yw過量】
　　對于服用過量吉非替尼還沒有特異的zl方法，現(xiàn)在尚不知過量服用的特殊征候。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000mg的劑量。觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴重程度增加，主要是皮疹和腹瀉。對于過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對癥處理；特別是嚴重腹瀉應(yīng)給與恰當?shù)膠l。
　　【規(guī)格】250mg/片，30片/瓶
　　【貯藏】30℃以下，儲存在原包裝內(nèi)（處于室內(nèi)陰涼處保存即可）
　　有效期：2年

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